тестовый баннер под заглавное изображение
За последние два десятилетия заболеваемость колоректальным раком (КР), который поражает людей в возрасте до 50 лет, удвоилась во многих странах. Причины этого роста неизвестны При этом показатели заболеваемости КР различаются географически и меняются с течением времени.
Авторы новой работы решили выяснить, как мутации в разных генах влияют на географические и возрастные параметры рака кишечника, изучив 981 геном КР из 11 стран. Они выяснили, что мутации в генах SBS88 и ID18, вызванные мутагеном колибактином, вырабатываемым бактериями, чаще выявляли в странах с наиболее высокими показателями заболеваемости колоректальным раком. Мутации также были замечены в случаях раннего колоректального рака (в 3,3 раза чаще у пациентов с диагностированным КР до 40 лет, чем у пациентов, у которых КР выявлен после 70 лет).
Колибактин — это вторичный метаболит, вырабатываемый некоторыми штаммами бактерий, обнаруженными в кишечнике человека. Колибактин был впервые обнаружен в 2006 году, но поскольку он вырабатывается в небольших количествах и нестабилен, его еще только предстоит выделить из бактериальных культур.
«Новая статья делает вывод, что опасные штаммы кишечной палочки, синтезирующие колибактин, ответственны за рост частоты рака кишечника в последние десятилетия. Но в результатах исследований слишком много нестыковок для уверенных выводов», — считает известный американский генетик Дмитрий Прусс.
Эксперт рассказывает, что открытие колибактина и расшифровка его структуры и механизма действия — одно из самых примечательных исследований канцерогенеза последних лет, настоящий детектив: «История началась в 2006 со странного наблюдения французских ветеринарных микробиологов, обнаруживших, что один из штаммов кишечной обычной палочки E. coli останавливал деление клеток в культуре. Но только если бактерии вплотную контактировали с клетками. Цитотоксичность объяснялась генотоксичностью: неизвестный фактор из бактерии делал двухцепочечные разрывы в ДНК. Поскольку дело запахло возможной онкологической ролью бактерии, французские ученые объединили усилия с соавторами из других научных центров Европы, и показали, что все дело в супергене — плотно упакованной группе генов, путешествующих из бактерии в бактерию одним островом, и совместно отвечающих за синтез какого-то вещества. О роли большинства генов в этом острове можно было догадаться по их последовательности; ключевую роль в нем играли ферменты — синтазы поликетидов и пептидов. Так что загадочный потенциальный канцероген, названный колибактином, должен был оказаться поликетидно-пептидной природы».
Однако прошли годы — и до сих пор выделить колибактин не удалось. Его молекулы оказались поразительно нестабильны. Однако за то же время удалось доказать, что у мышей бактерии, синтезирующие колибактин, действительно могут вызвать рак кишечника — а в ДНК удалось найти сигнатуры мутагенного действия колибактина.
«Поиск мутагенных сигнатур — штука очень хитрая; алгоритмы пытаются найти закономерности в многообразии мутаций. Какие именно буквы ДНК изменились, в составе каких именно слов, и результаты анализа не всегда достаточно стабильны, ведь уже найдено более сотни разнообразных сигнатур, и между многими из них слишком много сходства, чтобы ведущие к ним мутационные процессы было легко различить. Две ведущие работы по поискам сигнатуры колибактина в человеческих раковых опухолях дали во многом несовпадающие результаты. Согласно одной из них, молекулярные отпечатки колибактинового мутагенеза встречаются редко, примерно в 8% опухолей, и разницы в возрасте людей с колибактиновой сигнатурой и без неё практически нет. Согласно другой версии, более 20% опухолей несут отпечаток колибактина, и люди с такими мутациями гораздо моложе (но в этой статье проанализировали многие образцы из бедных стран, где часто только самые экстремальные и ранние формы рака вообще удостаиваются исследований). Нет согласия между исследованиями и по поводу подтипов рака кишечника, связанных с колибактином. На мышиной модели опасные штаммы E.coli вызывали высокомутированный рак специфичного типа MSI-high. А в исследованиях сигнатур мутаций, наоборот, у высокомутированных раковых опухолей следов мутаций от колибактина не нашлось (но, возможно, просто потому, что они тонут на фоне массивного мутагенеза из-за сломанного аппарата репарации ДНК в таких опухолях). Наконец, многие работы связали онкологический риск с наличием опасных штаммов кишечной палочки в кале, но последняя, нашумевшая статья вообще не смогла найти такие штаммы в подозреваемых случаях. В общем, для меня вопрос о роли этих штаммов кишечной палочки — потрясающе интересный, и уже приобретший внушительный инструментарий для исследований, но уж точно до конца не раскрытый», — считает Дмитрий Прусс.
